Le Monarchie europee vogliono conquistare l’Italia. Carlo VIII, re di Francia, sostiene che Napoli gli appartiene di diritto per motivi di eredità. Solo il popolo di Firenze gli si oppone, cacciando i Medici e instaurando una Repubblica con a capo Savonarola; ma Carlo VIII riesce ad allearsi con i Fiorentini e ad arrivare a Napoli. Venezia, il papa, l’imperatore, il re di Spagna e lo stesso Sforza formano una Lega. Quando i Francesi risalgono l’Italia per tornare in patria, vengono affrontati dalla Lega a Fornovo. Carlo VIII rinuncia a Napoli.
Il conflitto tra Francia e Spagna per comandare in Europa si svolge in Italia (“prima guerra europea”): dopo 40 anni di scontri finisce con la Pace di Cateau-Cambrésis che assegna l’Italia agli Spagnoli. Gli Ottomani arrivano fino a Vienna (1529), ma sono fermati dagli Asburgo. Carlo V lascia il trono al figlio Filippo II e gli consegna la corona di Spagna.
Filippo II lavora per la grandezza della Spagna e per imporre il proprio potere assoluto; aderisce anche a una Lega Santa, con Venezia, Genova e Ducato di Savoia, per combattere i Turchi che vengono sconfitti a Lepanto (1571). Tuttavia, durante il suo regno ha inizio la decadenza della Spagna.
I Paesi Bassi, protestanti, si liberano dalla dominazione spagnola e creano la Repubblica delle Province Unite. In Francia i Borbone, dopo una guerra civile, perdono il potere.
L’Inghilterra vive un’epoca di benessere e splendore sotto Elisabetta I Tudor. La regina inglese cerca anche di evitare i conflitti religiosi. Quando viene condannata a morte la cattolica Maria Stuarda, regina di Scozia, per aver complottato contro Elisabetta, Filippo II parte con una grande flotta e attacca l’Inghilterra. Viene però sconfitto e l’Isola resta la sola dominatrice dei mari.
Nel corso del ’500 si realizza in Europa una rivoluzione economica che porta alla nascita del capitalismo. Si diffonde la figura del mercante-imprenditore e si sviluppa il commercio sulle grandi distanze. Le banche diventano sempre più grandi e potenti. Le forti quantità di oro e argento che provengono dalle miniere americane provocano un aumento dei prezzi.