Diocleziano fu il primo imperatore romano ad abdicare volontariamente: nel 305 d.C. decise di ritirarsi dalla scena politica, trasferendosi in Dalmazia nella sua residenza a Spalato. Con la fine del regno di Diocleziano terminò l’esperienza della tetrarchia. Infatti, appena l’imperatore lasciò Roma, si riaccesero le lotte per la successione al trono: da una parte le legioni della Britannia acclamarono imperatore Costantino, figlio dell’augusto d’Occidente Costanzo Cloro; dall’altra pretoriani e cittadini romani scelsero Massenzio, figlio dell’augusto Massimiano, come erede dell’Impero. Nel 312 d.C. le opposte fazioni si scontrarono nella battaglia di Ponte Milvio, in cui Costantino riuscì a sconfiggere il rivale. Nel 324 d.C. Costantino sbaragliò anche l’esercito di un altro pretendente al trono, Licinio, che in seguito alla battaglia di Crisopoli venne esiliato a Tessalonica. Da questo momento, Costantino rimase solo al comando dell’Impero.
Costantino tentò di ripristinare il prestigio dell’autorità imperiale compiendo un’ulteriore riforma della struttura amministrativa, aumentando le province e le diocesi.
Il nuovo imperatore, inoltre, mostrò particolare attenzione al consolidamento dei confini dell’Impero, conducendo campagne militari contro le tribù germaniche ed edificando opere ingegneristiche che permettessero il rapido spostamento delle truppe. A tale scopo, fece costruire due ponti sul Reno e sul Danubio, affinché le truppe potessero agevolmente muoversi in territorio nemico.
Le difficoltà di reclutamento fra i cittadini romani favorirono una presenza via via più massiccia di comandanti di origine germanica, anche di grande valore, e un conseguente cambiamento delle tecniche di combattimento.
Costantino era favorevole alla libertà di religione, e nel 313 d.C. emise l’editto di Milano (o editto di tolleranza), che pose le basi per la futura alleanza tra Chiesa e Impero romano. Costantino continuò a rivestire la carica di pontifex maximus; l’intervento a sostegno della Chiesa contro le eresie fu determinato più da motivazioni politiche che dalla conversione del sovrano alla fede cristiana, in quanto, uno scisma avrebbe potuto compromettere l’unità dell’Impero.
Costantino spostò la capitale a Bisanzio, una cittadina edificata sul sito ove sorgeva un’antica colonia greca, ampliata e fortificata da Settimio Severo alla fine del II secolo d.C. La città cambiò nome e venne chiamata Costantinopoli.